急性高原脑水肿（HACE）是急性高原病的危重症状，发病急、致死率高，现有治疗药物严重不足。氧气是维持机体组织和器官代谢的必须营养物质，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是人体细胞氧感知调控的关键蛋白，但高原习服不良导致HIF-1α无法正常泛素化降解而过表达，引起血管通透性改变、血脑屏障破坏、炎症因子过表达等诱发HACE。天然产物是创新药物研发的重要来源，但许多天然活性成分存在生物利用度低、靶向性不足、稳定性差等问题。通过引入活性药效团、优化分子骨架等方式对天然产物分子进行结构修饰、化学合成和构效关系研究，改善分子理化性质和成药性，是创新药物研发的重要方向之一。

近期，中国科学院兰州化学物理研究所天然药物与化学测量研究中心杨军丽研究员课题组在调控HIF-1α通路的红景天苷衍生物抗高原脑水肿活性研究中取得进展。

研究团队聚焦高原脑水肿防治重大问题，以高原特色中草药红景天中的活性成分红景天苷为结构基础，基于骨架跃迁和分子杂合的药物设计策略，通过引入邻氟苯基HIF-1α抑制剂药效团，对红景天苷的糖苷键、连接链、芳环取代基等三个部分进行结构修饰，设计并合成了多种红景天苷衍生物开展构效关系研究。通过双荧光素酶报告基因、细胞毒、ELISA等实验，筛选获得强活性化合物N41，可显著抑制HIF-1α HRE转录（IC₅₀: 2.02 ± 0.76 μM），减少C8-D1A细胞炎症因子IL-6和NO的表达以及ROS积累，减轻氧化损伤且无明显细胞毒性。HACE小鼠模型研究发现，N41可有效降低HACE模型小鼠脑含水量，改善缺氧导致的脑组织损伤，通过阻断HIF-1α/IKKα/NF-κB信号通路，抑制下游TNF-α、IL-6等炎症因子及MMP-9、AQP-4等血脑屏障通透性相关因子表达，缓解炎症反应和维持血脑屏障完整性，发挥高原脑水肿防治功效。相关研究成果发表在European Journal of Medicinal Chemistry（2025,297: 117982）上。

图1. 红景天苷衍生物N41抗高原脑水肿活性作用机制

上述研究成果为天然产物来源的抗高原脑水肿创新药物研究提供了新策略和科学基础。

上述研究工作得到了科技创新2030国家重大科技专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的支持。